制藥潔凈車間如何對(duì)壓差進(jìn)行控制

本文分析介紹了制藥工廠潔凈車間壓差控制的目的和作用以及制藥工廠相關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)中壓差控制的目標(biāo)要求；結(jié)合中國(guó)新版 GMP 中壓差控制的要求，對(duì)制藥工廠潔凈車間壓差控制的方法與措施進(jìn)行了探討。

0 引言

制藥工廠潔凈車間是指無(wú)生命的懸浮粒子濃度和有生命的細(xì)菌微生物微粒數(shù)量均受控的房間，其中有生命的細(xì)菌微生物微粒為主要控制對(duì)象。相對(duì)于電子工廠，制藥工廠更多地強(qiáng)調(diào)控制污染產(chǎn)生和防止交叉污染。

壓差控制是維持潔凈車間潔凈度等級(jí)、減少外部污染、防止交叉污染的最重要、最有效的手段。

潔凈車間壓差具有如下作用[1-2：]

（1）潔凈車間門窗關(guān)閉時(shí)，防止周圍環(huán)境的污染由門窗縫隙滲入潔凈車間內(nèi)；

（2）潔凈車間門窗開(kāi)啟時(shí)，保證足夠的氣流速度，盡量減少門窗開(kāi)啟和人員進(jìn)入瞬時(shí)進(jìn)入潔凈車間的氣保證氣流方向，以便把進(jìn)入的污染減小到最低程度。

當(dāng)潔凈車間內(nèi)工藝生產(chǎn)或活動(dòng)使得室內(nèi)空氣內(nèi)含高危險(xiǎn)性的物質(zhì)，如青霉素等高致敏性藥物、高傳染性高危險(xiǎn)的病毒、細(xì)菌等，潔凈車間壓差需保持相對(duì)負(fù)壓。

國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范[3-8]，對(duì)于潔凈車間的對(duì)外壓差做了規(guī)定，或者給出了壓差控制的要求和指南。

本文將討論制藥工廠潔凈車間壓差控制的要求，并對(duì)潔凈車間壓差控制的方法進(jìn)行探討。

1 潔凈車間壓差控制要求

1.1 概述

由于各個(gè)行業(yè)潔凈車間內(nèi)污染控制的需求不同，各個(gè)行業(yè)之間對(duì)于潔凈車間壓差控制的要求也不盡相同。電子、醫(yī)院、醫(yī)藥工業(yè)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等行業(yè)的潔凈車間，因?yàn)槠湮廴疚锓N類、性質(zhì)及產(chǎn)品的特點(diǎn)不同，對(duì)潔凈車間壓差的控制要求也有所不同。對(duì)于制藥工廠，國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范對(duì)潔凈車間壓差控制的推薦值不盡相同。我國(guó)新版 GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十八條明確要求“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10 帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取薄?/p>

1.2 國(guó)際上醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房壓差控制要求歐盟GMP[6]推薦醫(yī)藥工業(yè)潔凈車間不同級(jí)別的

相鄰房間之間需保持 10 Pa ~15 Pa 的壓差；WHO的指南[5]里指出，相鄰區(qū)域之間通常采用 15 Pa 的壓差，一般可接受的壓差為 5 Pa ~20 Pa。WHO 的指南[5]中指出，設(shè)計(jì)壓差太低而壓差控制精度較低時(shí)，會(huì)發(fā)生氣流逆轉(zhuǎn)。比如兩相鄰潔凈車間之間的設(shè)計(jì)壓差為5 Pa，而壓差控制精度為±3Pa 時(shí)，極端情況下會(huì)發(fā)生氣流逆轉(zhuǎn)。

從藥品生產(chǎn)安全和防止交叉污染的角度考慮，醫(yī)藥工業(yè)潔凈車間的壓差控制要求更高，因此，在醫(yī)藥工業(yè)潔凈車間的設(shè)計(jì)過(guò)程中，10~15 Pa的設(shè)計(jì)壓差正被廣泛采用。

1.3 潔凈車間壓差數(shù)值的設(shè)置，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品物化特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定藥品是否是高致敏性藥品或生物制品，藥品生產(chǎn)過(guò)程中是否能產(chǎn)生有毒有害及易燃易爆等物質(zhì)。根據(jù)以上因素，確定潔凈車間的相鄰房間是保持相對(duì)負(fù)壓，還是保持相對(duì)正壓。需要對(duì)相鄰房間保持相對(duì)負(fù)壓的影響因素有：

有大量熱濕或粉塵產(chǎn)生的房間；

有有毒物質(zhì)、易燃易爆物質(zhì)產(chǎn)生的房間；

有病原體操作的房間；

有高致敏性、高風(fēng)險(xiǎn)性物質(zhì)產(chǎn)生的房間；反射性物質(zhì)操作區(qū)。

相對(duì)負(fù)壓可以防止污染物、有毒物質(zhì)等的散發(fā)。

這些房間包括清洗間、固體制劑車間、有機(jī)溶媒暴露的房間、陽(yáng)性對(duì)照室、青霉素類等特殊藥品的生產(chǎn)車間、放射性藥品生產(chǎn)車間、動(dòng)物房、生物安全實(shí)驗(yàn)室等。

相反，如果制藥工廠潔凈車間不存在上訴任何不利影響，生產(chǎn)過(guò)程中是潔凈安全的，并且潔凈等級(jí)高于相鄰房間，那么該房間就應(yīng)當(dāng)對(duì)相鄰房間保持相對(duì)正壓。如注射制劑生產(chǎn)車間就屬于此類房間。

2 潔凈車間壓差控制方法

2.1 風(fēng)量控制原理

空調(diào)系統(tǒng)通過(guò)對(duì)系統(tǒng)內(nèi)各區(qū)域的送風(fēng)﹑回風(fēng)及排風(fēng)風(fēng)量的合理設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)來(lái)達(dá)到各個(gè)不同潔凈級(jí)別之間以及室內(nèi)外壓差要求。對(duì)于需維持一定壓差的潔凈車間，進(jìn)入房間的

風(fēng)量和排出房間的風(fēng)量是平衡的。

SA=RA+EA+LA （1）

其中，SA 為送風(fēng)量，RA 為回風(fēng)量，EA 為排風(fēng)量，LA 為漏風(fēng)量。當(dāng)房間對(duì)外漏風(fēng)時(shí)，漏風(fēng)量為正，反之則為負(fù)值。漏風(fēng)量是和房間的對(duì)外壓差以及房間之間的壓差相關(guān)的。

通過(guò)合理的設(shè)計(jì)以及調(diào)試，可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的壓差值。

2.2 滲透風(fēng)量的計(jì)算

相對(duì)正壓潔凈車間的滲透風(fēng)量，通常也成為正壓風(fēng)量，是維持室內(nèi)正壓所需的風(fēng)量，即公式 1中的 LA。對(duì)于相對(duì)負(fù)壓的潔凈車間，其滲透風(fēng)量值為負(fù)，即空氣自周圍房間滲透進(jìn)入負(fù)壓潔凈車間。滲透風(fēng)量的設(shè)計(jì)計(jì)算通常有兩種，其一是換氣次數(shù)法，其二是縫隙法。換氣次數(shù)法，就是根據(jù)潔凈車間相對(duì)正壓的值確定正壓換氣次數(shù)，依次計(jì)算正壓滲透風(fēng)量。對(duì)于房間正壓與換氣次數(shù)之間的關(guān)系，相關(guān)設(shè)計(jì)手冊(cè) / 規(guī)范給出了推薦數(shù)值（見(jiàn)表 1）。

由于潔凈車間的結(jié)構(gòu)不同、密封程度不同、門窗數(shù)量不同都會(huì)對(duì)滲透風(fēng)量產(chǎn)生影響，也就是說(shuō)不

同的潔凈車間維持同樣的壓差實(shí)際所需的正壓換氣次數(shù)可能是不同的。因此，換氣次數(shù)法只能作為估算采用，不能用作詳細(xì)設(shè)計(jì)使用。縫隙法即根據(jù)潔凈車間縫隙的漏風(fēng)量統(tǒng)計(jì)計(jì)算房

間的漏風(fēng)量。可將潔凈車間的縫隙分為兩類，一類是維護(hù)結(jié)構(gòu)的縫隙，一類是門窗等的縫隙。

LA=LA_W+LA_M

其中，LA_W 為通過(guò)維護(hù)結(jié)構(gòu)縫隙的滲透風(fēng)量，為 LA_M 通過(guò)門窗縫隙的滲透風(fēng)量。

通過(guò)圍護(hù)結(jié)構(gòu)縫隙的滲透風(fēng)量與圍護(hù)結(jié)構(gòu)的表面積相關(guān)，可通過(guò)如下公式進(jìn)行簡(jiǎn)化計(jì)算：

LA_W= α× A ×Δ P^β

其中，α為經(jīng)驗(yàn)系數(shù)，通常取 0.15~0.5；A 為潔凈車間面積；Δ P 為房間對(duì)外壓差，Pa；β為指數(shù)，0 . 5 。

關(guān)，可通過(guò)如下公式進(jìn)行計(jì)算：

LA_M=S × 1.29 × P^β

其中：S 為縫隙總面積。也可通過(guò)其他經(jīng)驗(yàn)公式進(jìn)行計(jì)算。

通過(guò)縫隙法計(jì)算的滲透風(fēng)量數(shù)值比通過(guò)換氣次數(shù)法計(jì)算得到的滲透風(fēng)量數(shù)值準(zhǔn)確，可用于潔凈車間的詳細(xì)設(shè)計(jì)。通過(guò)已建成潔凈車間的測(cè)試，可對(duì)公式中的經(jīng)驗(yàn)系數(shù)不斷進(jìn)行修正。

2.3 緩沖室及緩沖室的壓差

為了更好的控制潔凈車間的潔凈度，并減少潔凈車間內(nèi)部與外部環(huán)境的相互影響，緩沖室被廣泛用于潔凈車間布局設(shè)計(jì)中。緩沖室可以設(shè)計(jì)成多個(gè)，且可以利用更衣室等房間作為緩沖室。

緩沖室的壓差設(shè)置通常有 3 種（見(jiàn)圖 1 ~ 圖3）：其一是從高凈化級(jí)別房間到低凈化級(jí)別房間或非凈化區(qū)壓差依次降低，這可以有效防止低級(jí)別或無(wú)級(jí)別房間對(duì)高級(jí)別房間的影響；其二是緩沖室對(duì)兩邊的房間均為正壓，這樣可以有效防止兩邊房間的相互干擾；其三是緩沖室對(duì)兩邊的房間均為負(fù)壓，這樣也可以有效防止兩邊的相互干擾。正壓緩沖室通常被稱為“正壓井”，國(guó)外稱為“Bubble AL”。

對(duì)于大空間的潔凈車間，保持較高的正壓值有一定的困難，通常也會(huì)設(shè)置一個(gè)對(duì)兩邊都是正壓的緩沖室，從而降低大空間潔凈車間的正壓值。

2.4 獨(dú)立壓差控制送回風(fēng)系統(tǒng)

一般潔凈車間只設(shè)置一套空調(diào)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)溫濕度和壓差的控制。由于進(jìn)行壓差控制需對(duì)系統(tǒng)內(nèi)送、回、排風(fēng)量進(jìn)行調(diào)節(jié)，系統(tǒng)的穩(wěn)定性因此下降。對(duì)于系統(tǒng)內(nèi)壓差影響因素變化較多且壓差控制要求較高的潔凈車間，可采用兩套空調(diào)系統(tǒng)。其中一套空調(diào)系統(tǒng)恒定風(fēng)量，對(duì)室內(nèi)的溫濕度進(jìn)行控制；另外一套系統(tǒng)主要用于控制潔凈車間的壓差。由于壓差控制由獨(dú)立的系統(tǒng)提供，調(diào)節(jié)方便且不會(huì)影響到房間的溫濕度控制。詳見(jiàn)圖 4~ 圖 5。

2.5 變風(fēng)量回排風(fēng)控制壓差

一般對(duì)于潔凈車間的壓差控制是在潔凈車間的送、回、排風(fēng)支管上安裝手動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥，在系統(tǒng)調(diào)試時(shí)調(diào)節(jié)手動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥的開(kāi)度，將潔凈車間壓差調(diào)整至設(shè)定值。由于潔凈車間運(yùn)行過(guò)程中，潔凈車間的壓差可能會(huì)發(fā)生變化，甚至超出可接受的范圍，此時(shí)再有人工進(jìn)行調(diào)整。這種控制方法負(fù)責(zé)，且可能存在人為誤差。對(duì)于壓差控制要求很高的潔凈車間，一般采用一定的自控手段，以簡(jiǎn)化操作，消除不必要的誤差。

通常在房間的送風(fēng)支管上設(shè)置定風(fēng)量閥，維持房間送風(fēng)量恒定；在房間的回排風(fēng)支管上設(shè)置變風(fēng)量閥，在房間內(nèi)設(shè)置壓差傳感器。根據(jù)壓差傳感器的反饋信號(hào)，控制變風(fēng)量閥的開(kāi)度，從而維持房間壓差恒定（見(jiàn)圖 6 ）。

變風(fēng)量閥中，文丘里閥的調(diào)節(jié)性能好、反應(yīng)速度快，但造價(jià)較高。用于控制要求很高的潔凈車間。

2.6 余壓閥

余壓閥是一種用于房間壓差控制的簡(jiǎn)單方法。余壓閥工作的基本原理（見(jiàn)圖 7）是當(dāng)潔凈車間內(nèi)壓差超過(guò)設(shè)定壓差時(shí)，減壓閥門自動(dòng)打開(kāi)，當(dāng)?shù)陀谠O(shè)定壓差時(shí)，閥門恢復(fù)關(guān)閉狀態(tài)，從而起到維持房間壓差的作用。由于余壓閥控制壓差存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在的藥廠潔凈車間壓差控制已經(jīng)很少采用余壓閥了。

2.7 正負(fù)壓切換控制

對(duì)于部分潔凈車間，由于其生產(chǎn)活動(dòng)的變化，房間對(duì)外壓差可能有正負(fù)壓切換的需求，如正負(fù)壓切換手術(shù)室。對(duì)于需要正負(fù)壓切換控制的潔凈車間，通常通過(guò)調(diào)整潔凈車間的排風(fēng)量來(lái)實(shí)現(xiàn)正負(fù)壓切換。房間維持正壓時(shí)，排風(fēng)量較小，房間維持負(fù)壓時(shí)，排風(fēng)量較大。具體的風(fēng)量通過(guò)計(jì)算確定。變風(fēng)量壓差控制系統(tǒng)見(jiàn)圖 8。通常根據(jù)計(jì)算結(jié)果選用兩臺(tái)排風(fēng)機(jī)，正壓運(yùn)行時(shí)只開(kāi)啟一臺(tái)排風(fēng)機(jī)，負(fù)壓運(yùn)行時(shí)同時(shí)開(kāi)啟兩臺(tái)排風(fēng)機(jī)。

3 總結(jié)

本文總結(jié)了制藥工廠潔凈車間壓差控制的要求和控制方法。潔凈車間壓差控制是確保潔凈車間潔凈度、防止污染和交叉污染的必要手段。本文提及的壓差控制要求及控制方法可用作制藥工廠潔凈車間設(shè)計(jì)、安裝和運(yùn)行的參考